BAYER S.A.
(Bula do profissional de saúde)
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Xarelto®
rivaroxabana
Comprimido 10 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimidos revestidos
Blister contendo 10 ou 30 comprimidos revestidos de 10 mg
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Xarelto® contém:
| rivaroxabana | 10 mg |
| excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio, óxido de ferro vermelho, macrogol, dióxido de titânio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
INDICAÇÕES
Xarelto® (rivaroxabana) é indicado para a prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV)
Prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores.
O programa clínico da rivaroxabana foi elaborado para demonstrar a eficácia de Xarelto® (rivaroxabana) para a prevenção de eventos tromboembólicos venosos (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) proximal e distal e embolia pulmonar (EP) em pacientes submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores. Mais de 9.500 pacientes (7.050 em cirurgia de artroplastia total do quadril e 2.531 em cirurgia de artroplastia total do joelho) foram estudados em estudos clínicos de fase III controlados, duplo-cegos, randomizados, o programa RECORD.
Xarelto® (rivaroxabana), em dose de 10 mg uma vez ao dia, iniciada no mínimo 6 horas após a cirurgia, foi comparada a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia, iniciada em 12 horas antes da cirurgia.
Em três estudos de fase III (ver Tabela 1), a rivaroxabana reduziu significativamente a taxa de TEV total (qualquer TVP venograficamente detectada ou sintomática, EP não-fatal ou morte) e de TEV maior (TVP proximal, EP não-fatal e morte relacionada ao TEV), os desfechos finais (“endpoints”) de eficácia primária e secundária maior pré-especificados. Além disso, em todos os três estudos, a taxa de TEV sintomático (TVP sintomática, EP não-fatal, morte relacionada a um TEV) foi menor nos pacientes tratados com Xarelto® (rivaroxabana), em comparação aos pacientes tratados com enoxaparina.
O objetivo final principal de segurança, sangramento importante, mostrou taxas comparáveis para pacientes tratados com 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana), em comparação a 40 mg de enoxaparina.
Tabela 1: Resultados de eficácia e segurança dos estudos clínicos de fase III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| População do Estudo | 4.541 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril | 2.509 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do quadril | 2.531 pacientes submetidos a cirurgia de artroplastia total do joelho | ||||||
| Dosagem e Duração Do Tratamento | rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias | enoxaparina 40 mg 1x/d 35 ± 4 dias | p | rivaroxabana 10 mg 1x/d 35 ± 4 dias | enoxaparina 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias | p | rivaroxabana 10 mg 1x/d 12 ± 2 dias | enoxaparina 40 mg 1x/d 12 ± 2 dias | p |
| TEVs totais | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | <0,001 | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | <0,001 | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | <0,001 |
| Taxa de TEVs importantes | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | <0,001 | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | <0,001 | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 |
| TEVs sintomáticos | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||
| Sangramentos importantes | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) | |||
A análise dos resultados agrupados dos ensaios clínicos de fase III corroborou os dados obtidos nos estudos individuais referentes à redução de TEVs totais, de TEVs importantes e de TEVs sintomáticos com 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana) uma vez ao dia, em comparação a 40 mg de enoxaparina uma vez ao dia.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Mecanismo de ação
A rivaroxabana é um inibidor direto altamente seletivo do fator Xa com biodisponibilidade oral.
A ativação do fator X a fator Xa (FXa) por meio das vias intrínseca e extrínseca desempenha um papel central na cascata da coagulação sanguínea. O FXa converte diretamente a protrombina em trombina por meio do complexo de protrombinase e, finalmente, esta reação leva à formação do coágulo de fibrina e à ativação das plaquetas pela trombina. Uma molécula de FXa é capaz de gerar mais de 1.000 moléculas de trombina devido à natureza amplificadora da cascata da coagulação. Além disso, a taxa de reação do FXa ligado à protrombinase aumenta 300.000 vezes, em comparação à do FXa livre, e causa uma descarga explosiva de geração de trombina. Os inibidores seletivos de FXa podem encerrar a descarga amplificada de geração de trombina. Consequentemente, diversos testes de coagulação específicos e globais são afetados pela rivaroxabana.
Efeitos farmacodinâmicos
Foi observada inibição dose-dependente da atividade do fator Xa em humanos.
O tempo de protrombina (TP) é influenciado pela rivaroxabana de um modo dose-dependente com uma correlação estreita com as concentrações plasmáticas (o valor de r é igual a 0,98) se for usado o reagente Neoplastin® (tromboplastina liofilizada obtida a partir de cérebro de coelho) para a realização deste ensaio.
Outros reagentes proporcionariam resultados diferentes. A leitura do TP deve ser feita em segundos porque a RNI (Relação Normatizada Internacional) é calibrada e validada somente para cumarínicos e não pode ser usada para qualquer outro anticoagulante. Em pacientes submetidos a cirurgia ortopédica de grande porte, os percentis 5/95 para TP (Neoplastin®) 2–4 horas depois da ingestão do comprimido (por exemplo, no momento de efeito máximo) variaram de 13 a 25 segundos.
O tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e o HepTest® também se prolongam dependendo da dose; entretanto, não são recomendados para avaliar o efeito farmacodinâmico da rivaroxabana. A atividade anti-fator Xa também é influenciada pela rivaroxabana; todavia, não existe padrão para calibração.
Não há necessidade de monitorar os parâmetros de coagulação durante o tratamento clínico de rotina com Xarelto® (rivaroxabana).
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção e biodisponibilidade
A rivaroxabana é rapidamente absorvida, atingindo concentrações máximas (Cmáx) 2 a 4 horas após a ingestão do comprimido.
A absorção oral da rivaroxabana é quase completa e a biodisponibilidade oral é alta (80– 100%) para dose de 2,5 mg e 10 mg, independente das condições de jejum/alimentação.
A ingestão com alimentos não afeta a AUC ou a Cmáx da rivaroxabana na dose de 10 mg. O comprimido de 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana) pode ser tomado com ou sem alimento (ver “Posologia e Modo de Usar”).
A variabilidade da farmacocinética da rivaroxabana é moderada, com variabilidade interindividual (CV%) de 30% a 40%.
A absorção da rivaroxabana é dependente do local de liberação do princípio ativo no trato gastrintestinal. Foi relatada uma diminuição de 29% e 56% na AUC e Cmáx quando o granulado de rivaroxabana é liberado no intestino delgado proximal em comparação com o comprimido. A exposição é ainda mais reduzida quando o princípio ativo é liberado no intestino delgado distal, ou no cólon ascendente. Deve-se evitar a administração da rivaroxabana distante ao estômago que pode resultar em redução da absorção e da exposição ao princípio ativo.
A biodisponibilidade (AUC e Cmáx) foi comparável entre 20 mg de rivaroxabana administrados por via oral como comprimido triturado misturado a purê de maçã, ou suspensão em água e administrada por sonda gástrica seguido por uma refeição líquida, comparada a um comprimido inteiro. Como o perfil farmacocinético da rivaroxabana é previsível e dose-proporcional, os resultados de biodisponibilidade desse estudo são provavelmente aplicáveis para as doses mais baixas de rivaroxabana.
Distribuição
A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta, aproximadamente de 92% a 95%, sendo a albumina sérica o principal componente de ligação. O volume de distribuição é moderado, sendo Vss de aproximadamente 50 L.
Metabolismo e eliminação
Aproximadamente 2/3 da dose administrada de rivaroxabana, sofrem degradação metabólica, com metade sendo eliminada via renal e a outra metade, via fecal. Os demais 1/3 da dose administrada são diretamente excretados pelos rins como fármaco inalterado na urina, principalmente por secreção renal ativa.
A rivaroxabana é metabolizada por meio de CYP3A4, CYP2J2 e de mecanismos independentes do CYP. A degradação oxidativa da fração morfolinona e a hidrólise das ligações amida são os principais locais de biotransformação.
Com base em investigações in vitro, a rivaroxabana é um substrato das proteínas transportadoras gp-P (glicoproteína-P) e Bcrp (proteína de resistência ao câncer de mama). A rivaroxabana inalterada é o composto mais importante no plasma humano, não estando presentes metabólitos maiores ou ativos circulantes. Com uma depuração sistêmica de cerca de 10 L/h, a rivaroxabana pode ser classificada como um fármaco de baixa depuração. A eliminação da rivaroxabana do plasma ocorreu com meias-vidas terminais de 5 a 9 horas em indivíduos jovens e com meias-vidas terminais de 11 a 13 horas em idosos.
Pacientes geriátricos
Pacientes idosos apresentaram concentrações plasmáticas mais altas que pacientes mais jovens, com valores médios de AUC aproximadamente 1,5 vezes maiores, devido principalmente à redução (aparente) da depuração total e renal (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Gênero
Não há diferenças clinicamente relevantes da farmacocinética entre pacientes homens e mulheres (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Peso corporal
Pesos corpóreos extremos (<50 kg vs >120 kg) tiveram apenas pequena influência nas concentrações plasmáticas de rivaroxabana (menos de 25%) (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Dados agrupados obtidos dos estudos clínicos RECORD 1, RECORD 2 e RECORD 3 demonstraram que existe uma tendência a aumento do risco de sangramento em pacientes com peso corpóreo acima de 110 kg.
Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas para crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Diferenças étnicas
Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre pacientes caucasianos, afro-americanos, hispânicos, japoneses ou chineses em relação à farmacocinética e farmacodinâmica (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da rivaroxabana foi estudado em indivíduos categorizados de acordo com a classificação Child Pugh, um procedimento padrão no desenvolvimento clínico. O propósito original da classificação Child Pugh é avaliar o prognóstico da doença hepática crônica, principalmente cirrose. Em pacientes nos quais o uso de anticoagulantes é pretendido, o aspecto crítico da insuficiência hepática é a redução da síntese de fatores de coagulação normais no fígado. Uma vez que este aspecto é considerado em apenas uma das cinco medições clínicas/bioquímicas que compõem o sistema de classificação Child Pugh, o risco de sangramento em pacientes pode não ser claramente correlacionado com esta classificação. A decisão de tratar os pacientes com anticoagulantes deve ser, portanto, tomada independentemente da classificação Child Pugh. Xarelto® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante.
Pacientes cirróticos com insuficiência hepática leve (classificados como Child Pugh A) apresentaram apenas pequenas alterações na farmacocinética da rivaroxabana (aumento de 1,2 vezes da AUC, em média), próximas das de seu respectivo grupo controle saudável. Nenhuma diferença relevante nas propriedades farmacodinâmicas foi observada entre estes grupos.
Em pacientes cirróticos com insuficiência hepática moderada (classificados como Child Pugh B), a média da AUC da rivaroxabana foi significativamente aumentada em 2,3 vezes comparada com voluntários sadios, devido à importante insuficiência na depuração do fármaco, o que indica uma significante doença hepática. A AUC da fração não-ligada foi aumentada em 2,6 vezes. Não há dados em pacientes com insuficiência hepática grave.
A inibição da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 2,6 quando comparada a voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 2,1. O teste global de coagulação TP avalia a via extrínseca que compreende os fatores de coagulação VII, X, V, II e I que são sintetizados no fígado. Pacientes com insuficiência hepática moderada foram mais sensíveis à rivaroxabana, resultando em uma relação mais acentuada de Farmacocinética/Farmacodinâmica entre concentração e TP.
Não há dados disponíveis para pacientes Child Pugh C (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Contraindicações”).
Insuficiência renal
Houve um aumento na exposição à rivaroxabana inversamente correlacionada com a diminuição da função renal, como avaliado pela medida da depuração de creatinina.
Em indivíduos com insuficiência renal leve (ClCr ≤ 80–50 mL/min), moderada (ClCr < 50–30 mL/min) ou grave (ClCr < 30–15 mL/min), as concentrações plasmáticas de rivaroxabana (AUC) foram 1,4; 1,5 e 1,6 vezes maiores, respectivamente, comparadas com voluntários sadios (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Aumentos correspondentes nos efeitos farmacodinâmicos foram mais pronunciados (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Em indivíduos com insuficiência renal leve, moderada ou grave, a inibição total da atividade do fator Xa foi aumentada por um fator de 1,5; 1,9 e 2,0, respectivamente, quando comparada com voluntários sadios; o prolongamento do TP foi similarmente aumentado por um fator de 1,3; 2,2 e 2,4, respectivamente. Não há dados em pacientes com ClCr < 15 mL/min.
O uso não é recomendado em pacientes com depuração de creatinina < 15 mL/min. Xarelto® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina 15–30 mL/min) (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Advertências e Precauções”).
Devido à doença de base, pacientes com insuficiência renal grave apresentam risco aumentado de sangramento e trombose.
Administração Concomitante de Potentes Indutores da CYP3A4
Em um estudo de fase I, a coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com a rifampicina, um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (glicoproteína-P), levou a uma redução de aproximadamente 50% na AUC média da rivaroxabana, com reduções paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Interações Medicamentosas”).
Em um estudo fase IIa, a relação PK/PD de um regime de dose adaptado de rivaroxabana adaptada (30 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguidos por 20 mg duas vezes ao dia) foi estudada em 19 pacientes tratados para TVP ou EP e que, concomitantemente foram medicados com um potente indutor da isoenzima CYP3A4 e gp-P (rifampicina ou fenitoína). O regime de dose adaptado nesses pacientes levou a uma exposição e farmacodinâmica similares, quando comparado a pacientes tratados para TVP (15 mg duas vezes ao dia nas primeiras três semanas de tratamento, seguido por 20 mg uma vez ao dia) sem a administração concomitante de um potente indutor da isoenzima CYP3A4.
Dados de segurança pré-clínicos
A avaliação de segurança pré-clínica em dados de estudos convencionais e apropriados de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e de doses repetidas, genotoxicidade, fototoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos. Não foi observada toxicidade órgão-específica da rivaroxabana até a mais alta dose testada.
Segurança farmacológica
As funções cardiovascular, respiratória e do SNC não foram afetadas. Não se observou potencial pró-arritmogênico.
Não foram observados efeitos clinicamente relevantes na motilidade gastrintestinal, função hepática, função renal e níveis de glicose sanguínea.
Toxicidade aguda e de doses repetidas
A rivaroxabana mostrou baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos.
A rivaroxabana foi testada em estudos de doses repetidas por até 6 meses em ratos e por até 12 meses em cães. Com base no modo de ação farmacológico, não se pôde estabelecer NOEL (Nível de efeito não observado) em razão dos efeitos sobre o tempo de coagulação. Todos os achados adversos, exceto uma discreta redução do ganho de peso corporal em ratos e cães, puderam ser relacionados a um efeito farmacológico exagerado do composto. Em cães com exposições muito altas, foram observados sangramentos importantes espontâneos. Os NOAELs (Níveis de efeitos adversos não observados) após exposição crônica são 12,5 mg/kg em ratos e 5 mg/kg em cães.
Carcinogenicidade
A rivaroxabana foi testada até 60 mg/kg/dia, atingindo níveis de exposição semelhantes aos seres humanos (camundongo) ou até 3,6 vezes maiores (ratos) do que nos seres humanos.
A rivaroxabana não apresentou potencial carcinogênico em ratos e camundongos.
Toxicologia para a reprodução
A rivaroxabana foi testada em estudos de toxicidade para o desenvolvimento em níveis de exposição de até 14 vezes (rato) e de até 33 vezes (coelho) acima da exposição terapêutica em humanos. O perfil toxicológico se caracteriza principalmente por toxicidade materna causada por efeitos farmacodinâmicos exagerados. Até a dose mais alta testada, não se identificou potencial teratogênico primário (ver “Gravidez e lactação”).
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana penetrou a barreira placentária em ratos.
Em nenhum dos órgãos e tecidos fetais, a exposição, em termos de concentrações máximas ou AUC, excedeu a exposição sanguínea materna. A exposição média nos fetos, baseada na AUC (0–24), alcançou cerca de 20% da exposição no sangue materno. As glândulas mamárias tinham uma AUC aproximadamente equivalente à do sangue, o que indica secreção de radioatividade no leite (ver “Gravidez e lactação”).
A rivaroxabana não mostrou efeito sobre a fertilidade masculina ou feminina até 200 mg/kg (ver “Gravidez e lactação”).
Lactação
Administrou-se [C14] rivaroxabana por via oral a ratas Wistar lactantes (dias 8 a 10 do pós-parto) em dose oral única de 3 mg/kg de peso corporal.
A radioatividade relacionada à [C14] rivaroxabana foi secretada no leite das ratas lactantes apenas em uma pequena extensão em relação à dose administrada: a quantidade estimada de radioatividade excretada com o leite foi de 2,12% da dose materna no prazo de 32 horas após a administração (ver “Gravidez e lactação”).
Genotoxicidade
Não se observou genotoxicidade num teste para mutação genética em bactérias (Teste de Ames), um teste in vitro para aberrações cromossômicas ou no teste in vivo do micronúcleo.
CONTRAINDICAÇÕES
Xarelto® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à rivaroxabana ou a qualquer outro componente do produto (ver “Composição”); em pacientes com sangramento ativo clinicamente significativo (por exemplo, sangramento intracraniano, sangramento gastrintestinal); e ainda em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto® (rivaroxabana) em mulheres grávidas. Dados em animais mostram que a rivaroxabana atravessa a barreira placentária. Portanto, o uso de Xarelto® (rivaroxabana) é contraindicado durante toda a gravidez (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto® (rivaroxabana) em mulheres lactantes. Dados em animais indicam que a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois que for descontinuada a amamentação (ver “Gravidez e lactação” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco de sangramento
Xarelto® (rivaroxabana), como outros antitrombóticos, deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado de sangramento, tais como:
- distúrbios hemorrágicos adquiridos ou congênitos;
- hipertensão arterial grave não controlada;
- doença gastrintestinal ulcerativa ativa;
- ulcerações gastrintestinais recentes;
- retinopatia vascular;
- hemorragia intracraniana ou intracerebral recente;
- anormalidades vasculares intraespinais ou intracerebrais;
- cirurgia cerebral, espinhal ou oftalmológica recente;
- bronquiectasia ou história de sangramento pulmonar.
Deve-se ter cuidado se os pacientes forem tratados concomitantemente com fármacos que interferem na hemostasia, como os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), ácido acetilsalicílico, os inibidores da agregação plaquetária, outros antitrombóticos ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs) (ver “Interações Medicamentosas”).
Pode-se considerar tratamento profilático adequado para pacientes com risco de doença ulcerativa gastrintestinal (ver “Interações Medicamentosas”).
Qualquer queda de hemoglobina ou da pressão arterial sem explicação deve levar à investigação de um local com sangramento.
Anestesia neuraxial (epidural/espinhal)
Quando anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou uma punção espinhal é realizada, os pacientes tratados com antitrombóticos para prevenção de complicações tromboembólicas correm o risco de desenvolver hematoma epidural ou espinhal que pode resultar em paralisia prolongada.
O risco destes eventos é ainda maior pelo uso de cateteres epidurais de demora ou pelo uso concomitante de medicamentos que afetem a hemostasia. O risco também pode aumentar por punção epidural ou espinhal traumática ou repetida.
Pacientes devem ser frequentemente monitorados para sinais e sintomas de alteração neurológica (por exemplo, torpor ou fraqueza das pernas, disfunção intestinal ou da bexiga). Se forem observados déficits neurológicos, serão necessários diagnóstico e tratamento urgentes.
O médico deve considerar o benefício em potencial em relação ao risco antes da intervenção neuraxial em pacientes anticoagulados ou que vão ser anticoagulados para tromboprofilaxia.
Para reduzir o risco potencial de sangramento associado ao uso concomitante de rivaroxabana e anestesia neuraxial (epidural/espinhal) ou punção espinhal, considerar o perfil farmacocinético de rivaroxabana. A inserção ou remoção de um cateter epidural ou punção lombar é melhor realizada quando o efeito anticoagulante de rivaroxabana é estimado ser baixo (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Um cateter epidural não deve ser removido antes de 18 horas após a última administração de Xarelto® (rivaroxabana).
Xarelto® (rivaroxabana) deve ser administrado, pelo menos, 6 horas após a remoção do cateter.
Se ocorrer punção traumática, a administração de Xarelto® (rivaroxabana) deverá ser adiada por 24 horas.
Cirurgia e intervenções
Se um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica forem necessários, Xarelto® (rivaroxabana) 10 mg deve ser interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e com base no julgamento clínico do médico.
Se o procedimento não puder ser adiado, o aumento do risco de sangramento deve ser avaliado em relação à urgência de tal intervenção.
A administração de Xarelto® (rivaroxabana) deve ser reiniciada o mais rapidamente possível após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica, desde que a situação clínica do paciente permita e a hemostasia adequada tenha sido estabelecida (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Insuficiência renal
Xarelto® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal moderada (ClCr < 50–30 mL/min) que estejam recebendo comedicações que levam ao aumento da concentração de rivaroxabana no plasma (ver “Interações Medicamentosas”).
Em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30 mL/min), os níveis plasmáticos de rivaroxabana podem elevar-se significativamente (1,6 vezes em média), o que pode levar a um aumento do risco de sangramento. Em razão da doença de base, estes pacientes têm um aumento do risco de sangramento e de trombose. Em virtude dos dados clínicos limitados, Xarelto® (rivaroxabana) deve ser usado com cautela nos pacientes com ClCr < 30–15 mL/min (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Não há dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15 mL/min). Portanto o uso de Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado nestes pacientes (ver “Posologia e Modo de Usar” e “Propriedades Farmacocinéticas”). Após início do tratamento, os pacientes com insuficiência renal grave ou risco aumentado de sangramentos e aqueles que recebem tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores das proteases do HIV devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais de complicações hemorrágicas (ver “Interações Medicamentosas”). Isto pode ser feito por exame físico regular dos pacientes, observação atenta da drenagem da incisão cirúrgica e dosagens periódicas da hemoglobina.
Medicação concomitante
Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol) ou inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir). Estes fármacos são potentes inibidores da CYP3A4 e da gp-P. Portanto, estes fármacos podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabana até um grau clinicamente relevante (2,6 vezes em média), o que pode levar ao aumento no risco de sangramentos (ver “Interações Medicamentosas”).
O antimicótico azólico fluconazol, um inibidor moderado da CYP3A4, tem entretanto, menos efeito sobre a exposição à rivaroxabana e pode ser coadministrado (ver “Interações Medicamentosas”).
Prolongamento do QTc
Não foi observado efeito de prolongamento do QTc com o uso de Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Informação sobre os excipientes
Como este medicamento contém lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à lactose ou à galactose (por exemplo, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose-galactose) não devem tomar Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Composição”).
Gravidez e Lactação
A segurança e eficácia de Xarelto® (rivaroxabana) não foram estabelecidas em mulheres grávidas.
Em ratas e coelhas, a rivaroxabana mostrou pronunciada toxicidade materna, com alterações placentárias relacionadas ao seu modo de ação farmacológico (por exemplo, complicações hemorrágicas) levando à toxicidade reprodutiva (ver “Dados de segurança pré-clínicos”). Não se identificou potencial teratogênico primário. Devido ao risco intrínseco de sangramentos e à evidência de que a rivaroxabana atravessa a placenta, o uso de Xarelto® (rivaroxabana) é contraindicado na gravidez (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Xarelto® (rivaroxabana) em lactantes. Em ratas, a rivaroxabana é secretada no leite materno. Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) só pode ser administrado depois de descontinuada a amamentação (ver “Contraindicações” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
Mulheres em idade fértil/Contracepção
Xarelto® (rivaroxabana) deve ser utilizado em mulheres em idade fértil somente com um método contraceptivo eficaz.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Foram relatadas síncopes e tonturas, o que podem afetar a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas (ver “Reações Adversas”). Pacientes que apresentarem estas reações adversas não devem dirigir ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo citocromo P450 (CYP3A4, CYP2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas de transportadores glicoproteína-P (gp-P)/proteína de resistência ao câncer de mama (Bcrp).
Inibição do CYP
A rivaroxabana não inibe a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Indução do CYP
A rivaroxabana não induz a CYP3A4 nem qualquer outra isoforma principal de CYP.
Efeitos na rivaroxabana
O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo, ao aumento significativo da exposição sistêmica.
A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com cetoconazol, antimicótico azólico (400 mg uma vez ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,6 vezes da AUC média da rivaroxabana no estado de equilíbrio e um aumento de 1,7 vezes da Cmáx média da rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos.
A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com o inibidor da protease do HIV, ritonavir (600 mg duas vezes ao dia), um potente inibidor da CYP3A4 e da gp-P, levou a um aumento de 2,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e a um aumento de 1,6 vezes de Cmáx média de rivaroxabana, com elevações significativas de seus efeitos farmacodinâmicos. Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado em pacientes que estejam recebendo tratamento sistêmico concomitante com antimicóticos azólicos ou inibidores da protease do HIV (ver “Advertências e Precauções”).
Para outros fármacos que inibam potentemente apenas uma das vias de eliminação da rivaroxabana, seja CYP3A4 ou gp-P, é esperado que o aumento das concentrações plasmáticas de rivaroxabana seja de menor extensão.
A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), considerada um potente inibidor da CYP3A4 e inibidor moderado da gp-P, levou ao aumento de 1,5 vezes da AUC média da rivaroxabana e de 1,4 vezes da Cmáx. Este aumento, que está próximo da magnitude da variabilidade normal da AUC e Cmáx, é considerado clinicamente irrelevante.
A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderadamente CYP3A4 e gp-P, levou a um aumento de 1,3 vezes da AUC e da Cmáx média da rivaroxabana. Este aumento está dentro da magnitude de variabilidade normal da AUC e Cmáx e é considerado clinicamente irrelevante.
Em indivíduos com insuficiência renal leve, eritromicina (500 mg três vezes ao dia) levou a um aumento de 1,8 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação. Em indivíduos com insuficiência renal moderada, a eritromicina levou a um aumento de 2,0 vezes da AUC média de rivaroxabana e de 1,6 vezes da Cmáx quando comparado a indivíduos com função renal normal sem comedicação (ver “Advertências e Precauções”).
O fluconazol (400 mg uma vez ao dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4, levou a um aumento de 1,4 vezes da AUC média da rivaroxabana e 1,3 vezes da Cmáx média. Este aumento está dentro da magnitude da variabilidade normal de AUC e Cmáx e é considerado como clinicamente irrelevante (ver “Advertências e Precauções”).
A coadministração de Xarelto® (rivaroxabana) com rifampicina, indutor potente da CYP3A4 e da gp-P, levou a uma diminuição aproximada de 50% da AUC média da rivaroxabana, com diminuições paralelas em seus efeitos farmacodinâmicos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
O uso concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) com outros indutores potentes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou Erva de São João) também pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxabana. A diminuição das concentrações plasmáticas de rivaroxabana é considerada clinicamente irrelevante para pacientes tratados com 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana) uma vez ao dia para prevenção do TEV após artroplastia de quadril ou joelho.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Após administração combinada de enoxaparina (40 mg em dose única) com Xarelto® (rivaroxabana) (10 mg em dose única), foi observado um efeito aditivo sobre a atividade anti-fator Xa sem qualquer efeito adicional sobre os testes de coagulação (TP, TTPa). A enoxaparina não afetou a farmacocinética da rivaroxabana (ver “Advertências e Precauções”).
O clopidogrel (300 mg em dose de ataque, seguida por 75 mg de dose de manutenção) não mostrou interação farmacocinética (com Xarelto® (rivaroxabana) 15 mg), mas foi observado um aumento relevante dos tempos de sangramento em um subgrupo de pacientes, e esse efeito não foi correlacionado à agregação plaquetária, à P-selectina ou aos níveis do receptor GPIIb/IIIa (ver “Advertências e Precauções”).
Não foi observado prolongamento clinicamente relevante do tempo de sangramento após administração concomitante de Xarelto® (rivaroxabana) (15 mg) e 500 mg de naproxeno. Todavia, pode haver indivíduos com resposta farmacodinâmica mais pronunciada (ver “Advertências e Precauções”).
Ao converter pacientes de varfarina (RNI 2,0 a 3,0) para Xarelto® (rivaroxabana) (20 mg) ou de Xarelto® (rivaroxabana) (20 mg) para varfarina (RNI 2,0 a 3,0) houve um aumento do tempo de protrombina (TP)/ RNI (Neoplastin®) mais que aditivamente (podem ser observados valores individuais de RNI de até 12) enquanto os efeitos sobre o TTPa, a inibição da atividade do fator Xa e o potencial de trombina endógena foram aditivos.
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos de Xarelto® (rivaroxabana) durante o período de conversão, a atividade anti-fator Xa, PiCT e HepTest® podem ser usados como testes, uma vez que estes testes não são afetados pela varfarina.
A partir do quarto dia da interrupção da varfarina, todos os testes (incluindo TP, TTPa, inibição da atividade do fator Xa e ETP) refletiram apenas o efeito de Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Posologia e Modo de Usar”).
Se for desejado testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de conversão, a avaliação da RNI pode ser utilizada na Cmin da rivaroxabana (24 horas após a ingestão anterior da rivaroxabana) uma vez que este teste é minimamente afetado pela rivaroxabana neste ponto de tempo.
Nenhuma interação farmacocinética foi observada entre varfarina e Xarelto® (rivaroxabana).
Tal como acontece com outros anticoagulantes, pode existir a possibilidade de pacientes apresentarem um risco aumentado de sangramento em caso de uso concomitante com ISRSs ou IRSNs devido ao seu efeito relatado sobre as plaquetas. Quando usado concomitantemente no programa clínico de rivaroxabana, foram observadas taxas numericamente mais elevadas de sangramento importante ou não importante clinicamente relevante em todos os grupos de tratamento.
Alimentos e laticínios
Xarelto® (rivaroxabana) 10 mg pode ser administrado com ou sem alimentos (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Interações cuja existência não foi demonstrada
Não houve interações farmacocinéticas mútuas entre rivaroxabana e midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína-P) ou atorvastatina (substrato de CYP3A4 e gp-P).
A coadministração do inibidor da bomba de prótons omeprazol, do antagonista do receptor H2 ranitidina, do antiácido hidróxido de alumínio/hidróxido de magnésio, naproxeno, clopidogrel ou enoxaparina não afetou a biodisponibilidade e a farmacocinética da rivaroxabana.
Não foram observadas interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente significativas quando Xarelto® (rivaroxabana) foi coadministrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
Interações com parâmetros laboratoriais
Os testes de parâmetros da coagulação (TP, TTPa, HepTest®) são afetados como esperado pelo modo de ação de Xarelto® (rivaroxabana) (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Interações com tabaco e álcool
Não foi realizado estudo formal sobre a interação com tabaco ou ácool, uma vez que interação farmacocinética não é prevista. Durante os estudos de fase I, não era permitido o consumo de álcool pelos pacientes.
Durante a fase ambulatorial, era permitido o consumo de álcool pelos pacientes em doses de até 40 g por dia. Era permitido fumar durante o ensaio.
Nos estudos de fase III (RECORD 1, 2 e 3) não houve restrição quanto ao consumo de tabaco. O abuso de álcool foi um critério de exclusão em todos os estudos de fase III, mas não foram utilizadas restrições adicionais nos ensaios.
Cerca de 50% dos 4657 pacientes no grupo da rivaroxabana submetidos à artroplastia de joelho ou quadril nos estudos de fase III relataram em seu histórico médico o consumo de álcool ao menos eventualmente. Pacientes foram ambulatoriais durante algum tempo, mas não há disponível nenhuma informação adicional sobre o uso concomitante de álcool e tabaco.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Xarelto® (rivaroxabana) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade de Xarelto® (rivaroxabana) 10 mg é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Xarelto® (rivaroxabana) é um comprimido redondo vermelho claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dosagem e método de administração: Prevenção de TEV
Método de administração
Uso oral.
Dose usual recomendada
A dose recomendada para prevenção de TEV em cirurgia ortopédica é um comprimido de 10 mg uma vez ao dia, com ou sem alimento.
Duração do tratamento
A duração do tratamento depende do tipo de cirurgia ortopédica.
Após cirurgia de grande porte do quadril, os pacientes devem ser tratados por 5 semanas. Após cirurgia de grande porte do joelho, os pacientes devem ser tratados por 2 semanas.
Método e frequência da administração
A dose inicial deve ser tomada 6 a 10 horas após a cirurgia, contanto que tenha sido estabelecida a hemostasia.
Para pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros, o comprimido de Xarelto® (rivaroxabana) pode ser triturado e misturado com água ou alimentos pastosos, como purê de maçã, imediatamente antes da utilização, e administrado por via oral.
O comprimido de Xarelto® (rivaroxabana) triturado pode ser administrado por sonda gástrica. Deve-se confirmar o posicionamento da sonda gástrica antes de administrar Xarelto® (rivaroxabana). O comprimido triturado deve ser administrado em uma pequena quantidade de água através de uma sonda gástrica, que deve ser lavada com água após a administração (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Doses esquecidas
Em caso de esquecimento da tomada de um comprimido, o paciente deverá tomar a dose de 10 mg de Xarelto® (rivaroxabana) assim que se lembrar e, no dia seguinte, continuar tomando o comprimido uma vez ao dia, como antes.
Informações adicionais para populações especiais
Crianças e adolescentes (do nascimento aos 18 anos): A segurança e eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Pacientes geriátricos: Não é necessário ajuste de dose com base na idade (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Gênero: Não é necessário ajuste de dose com base no sexo do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Peso corporal: Não é necessário ajuste de dose baseado no peso corporal do paciente (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Diferenças étnicas: Não é necessário ajuste de dose com base em diferenças étnicas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Pacientes com insuficiência hepática: Xarelto® (rivaroxabana) é contraindicado em pacientes com doença hepática associada à coagulopatia, levando a um risco de sangramento clinicamente relevante (ver “Contraindicações”).
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com outras doenças hepáticas (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Dados clínicos limitados em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) indicam aumento significativo da atividade farmacológica. Não existem dados clínicos disponíveis para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) (ver “Contraindicações” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
Pacientes com insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose se a rivaroxabana for administrada em pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina ClCr ≤ 80–50 mL/min) ou moderada (ClCr < 50–30 mL/min) (ver “Propriedades Farmacocinéticas”).
Dados clínicos limitados para pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 30–15 mL/min) indicam que os níveis plasmáticos de rivaroxabana aumentam significativamente nesta população de pacientes. Portanto, Xarelto® (rivaroxabana) deve ser utilizado com cautela nestes pacientes (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
O uso de Xarelto® (rivaroxabana) não é recomendado para pacientes com ClCr <15 mL/min (ver “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacocinéticas”).
Convertendo de antagonistas de vitamina K (AVK) para Xarelto® (rivaroxabana)
Em pacientes convertidos de AVKs para Xarelto® (rivaroxabana), os valores de RNI serão falsamente elevados após administração de Xarelto® (rivaroxabana). A medida de RNI não é válida para medir a atividade anticoagulante de Xarelto® (rivaroxabana) e desta forma, não deve ser usada para este fim (ver “Interações Medicamentosas”).
Convertendo de Xarelto® (rivaroxabana) para antagonistas de vitamina K (AVK)
Existe um potencial para anticoagulação inadequada durante a transição de Xarelto® (rivaroxabana) para AVK. A anticoagulação adequada contínua deve ser assegurada durante qualquer transição para um anticoagulante alternativo. Deve ser observado que Xarelto® (rivaroxabana) pode contribuir para um valor elevado de RNI.
Em pacientes convertidos de Xarelto® (rivaroxabana) para AVK, o AVK deve ser administrado concomitantemente até que o valor de RNI seja ≥ 2,0. Para os dois primeiros dias do período de conversão, a dose padrão de AVK deve ser utilizada seguida pela dose de AVK ajustada de acordo com os testes de RNI. Enquanto os pacientes receberem ambos, Xarelto® (rivaroxabana) e AVK, a medida de RNI não deve ser realizada antes de 24 horas (após a dose anterior, mas antes da próxima dose de Xarelto® (rivaroxabana)). Com a descontinuação de Xarelto® (rivaroxabana), o teste de RNI pode ser feito de forma confiável 24 horas após a última dose (ver “Interações Medicamentosas”).
Convertendo de anticoagulantes parenterais para Xarelto® (rivaroxabana)
Para pacientes que estejam atualmente recebendo um anticoagulante parenteral, Xarelto® (rivaroxabana) deve ser iniciado 0 a 2 horas antes do horário previsto para próxima administração do medicamento parenteral (por exemplo, heparina de baixo peso molecular) ou no momento da descontinuação da administração parenteral contínua do medicamento (por exemplo, heparina não fracionada intravenosa).
Convertendo de Xarelto® (rivaroxabana) para anticoagulantes parenterais
Descontinue o uso de Xarelto® (rivaroxabana) e administre a primeira dose do anticoagulante parenteral no momento em que a próxima dose de Xarelto® (rivaroxabana) seria administrada.
REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
A segurança de rivaroxabana foi avaliada em 12 (doze) estudos de fase III que incluíram 34.859 pacientes expostos à rivaroxabana, conforme listado na tabela a seguir:
Número de pacientes estudados, dose diária total e duração máxima do tratamento nos estudos de fase III de Xarelto® (rivaroxabana), conforme descrito abaixo:
| Indicação | Número de pacientes* | Dose diária total | Duração máxima do tratamento |
| Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril | 6.097 | 10 mg | 39 dias |
| Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados | 3.997 | 10 mg | 39 dias |
| Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes | 6.790 | Dia 1–21: 30 mg Dia 22 em diante: 20 mg Após pelo menos 6 meses: 10 mg ou 20 mg | 21 meses |
| Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular | 7.750 | 20 mg | 41 meses |
| Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) | 10.225 | 5 mg ou 10 mg respectivamente, co-administrado com AAS ou AAS mais clopidogrel ou ticlopidina. | 31 meses |
*Pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana.
No total, cerca de 65% dos pacientes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabana apresentaram reações adversas emergentes do tratamento. Cerca de 21% dos pacientes apresentaram reações adversas consideradas relacionadas ao tratamento conforme avaliado pelos investigadores.
Taxas de eventos de sangramento e anemia em pacientes expostos a Xarelto® (rivaroxabana) nos estudos de fase III concluídos:
| Indicação | Qualquer sangramento | Anemia |
| Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes adultos submetidos à cirurgia eletiva de artroplastia de joelho ou quadril | 6,8 % dos pacientes | 5,9 % dos pacientes |
| Prevenção de tromboembolismo venoso em pacientes enfermos hospitalizados | 12,6 % dos pacientes | 2,1 % dos pacientes |
| Tratamento de TVP e EP e prevenção de TVP e EP recorrentes | 23 % dos pacientes | 1,6 % dos pacientes |
| Prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não-valvular | 28 por 100 pacientes/ano | 2,5 por 100 pacientes/ano |
| Prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos após síndrome coronariana aguda (SCA) | 22 por 100 pacientes/ano | 1,4 por 100 pacientes/ano |
Em razão do modo de ação farmacológica, Xarelto® (rivaroxabana) pode ser associado a um risco aumentado de sangramento oculto ou manifesto em qualquer tecido e órgão, o que pode resultar em anemia pós-hemorrágica. O risco de sangramentos pode ser aumentado em certos grupos de pacientes, por exemplo, naqueles com hipertensão arterial grave não-controlada e/ou com medicação concomitante que afete a hemostasia (ver “Advertências e Precauções”). Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de acordo com a localização e o grau ou extensão do sangramento e/ou anemia (ver “Superdose”). Complicações hemorrágicas podem se apresentar como fraqueza, palidez, tontura, cefaleia ou edema inexplicável, dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, como consequência da anemia, foram observados sintomas de isquemia cardíaca, tais como dor no peito ou angina pectoris.
Foram relatadas para Xarelto® (rivaroxabana) complicações conhecidas secundárias ao sangramento grave, como síndrome compartimental e insuficiência renal devido à hipoperfusão. Portanto, deve-se considerar a possibilidade de hemorragia ao avaliar a condição de qualquer paciente anticoagulado.
Lista tabulada das reações adversas
As frequências das reações adversas ao medicamento relatadas com Xarelto® (rivaroxabana) estão resumidas na tabela abaixo. As reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade, dentro de cada grupo de frequência. As frequências estão definidas como:
| Categoria | Frequência |
| Muito comum | ≥ 10% |
| Comum | ≥ 1% e < 10% |
| Incomum | ≥ 0,1% e < 1% |
| Raro | ≥ 0,01% e < 0,1% |
| Muito raro | < 0,01% |
| Desconhecida | Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Tabela 3: Todas as reações adversas ao medicamento emergentes do tratamento relatadas em pacientes nos estudos de fase III (RECORD 1–4 agrupados, ROCKET, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS e EINSTEIN (TVP/EP/Extension))
| Classificação por Sistema Corpóreo (MedDRA) | Comum | Incomum | Rara |
| Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático | Anemia (incluindo os respectivos parâmetros laboratoriais) | Trombocitose (incluindo aumento na contagem de plaquetas)A | |
| Distúrbios cardíacos | Taquicardia | ||
| Distúrbios oculares | Hemorragia ocular (incluindo hemorragia conjuntival) | ||
| Distúrbios gastrintestinais | Sangramento gengival Hemorragia do trato gastrintestinal (incluindo hemorragia retal) Dores abdominais e gastrintestinais Dispepsia Náusea ConstipaçãoA Diarreia VômitoA | Boca seca | |
| Distúrbios gerais e condições no local da administração | FebreA Edema periférico Diminuição geral da força e energia (incluindo fadiga e astenia) | Indisposição (incluindo mal-estar) | Edema localizadoA |
| Distúrbios hepatobiliares | Insuficiência hepática | Icterícia | |
| Distúrbios do sistema imunológico | Reação alérgica Dermatite alérgica | ||
| Traumas, intoxicação e complicações pós-procedimento | Hemorragia pós-procedimento (incluindo anemia pós-operatória e hemorragia da incisão) Contusão | Secreção da incisãoA | Pseudoaneurisma vascularC |
| Investigações | Aumento das transaminases | Aumento da bilirrubina Aumento da fosfatase alcalina no sangueA Aumento de DHLA Aumento da lipaseA Aumento da amilaseA Aumento de GGTA | Aumento da bilirrubina conjugada (com ou sem aumento concomitante de ALT) |
| Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos | Dor nas extremidadesA | Hemartrose | Hemorragia muscular |
| Distúrbios do sistema nervoso | Tontura Cefaleia | Hemorragia cerebral e intracraniana Síncope | |
| Distúrbios renais e urinários | Hemorragia do trato urogenital (incluindo hematúria e menorragia)B Disfunção renal (incluindo aumento da creatinina e da ureia no sangue)A | ||
| Distúrbios do trato respiratório | Epistaxe Hemoptise | ||
| Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos | Prurido (incluindo casos incomuns de prurido generalizado) Rash Equimose Hemorragia cutânea e subcutânea | Urticária | |
| Distúrbios vasculares | Hipotensão Hematoma |
A observado após cirurgia ortopédica de grande porte dos membros inferiores B observado no tratamento de TEV como muito comum em mulheres < 55 anos C observado como incomum na terapia de prevenção na SCA (após intervenção percutânea)
Observações pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram relatadas no período de pós-comercialização em associação temporal com o uso de Xarelto® (rivaroxabana). A frequência dessas reações adversas relatadas na experiência de pós-comercialização não pode ser estimada.
Distúrbios do sistema imunológico: angioedema e edema alérgico (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Distúrbios hepatobiliares: colestase, hepatite (incluindo lesão hepatocelular) (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)).
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático: trombocitopenia (nos dados agrupados dos estudos Fase III, estes eventos foram incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100)).
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Casos raros de superdose de até 600 mg foram relatados sem complicações hemorrágicas ou outras reações adversas. Devido à absorção limitada, é esperado um efeito máximo sem aumento na exposição plasmática média em doses supraterapêuticas de 50 mg ou mais. Não está disponível um antídoto específico para antagonizar os efeitos farmacodinâmicos da rivaroxabana. Pode-se considerar o uso de carvão ativado para reduzir a absorção no caso de superdosagem de Xarelto® (rivaroxabana). Devido à alta ligação da rivaroxabana às proteínas plasmáticas, não se espera que esta seja dialisável.
Conduta no sangramento
Caso ocorra uma complicação hemorrágica no paciente que estiver recebendo rivaroxabana, a próxima administração deve ser adiada ou o tratamento deve ser descontinuado, conforme apropriado. A rivaroxabana tem meia-vida de aproximadamente 5 a 13 horas. A conduta deve ser individualizada de acordo com a gravidade e a localização da hemorragia. Tratamento sintomático apropriado pode ser utilizado, se necessário, como compressão mecânica (por exemplo, na epistaxe grave), hemostase cirúrgica com procedimentos de controle de sangramento, reposição de líquidos e suporte hemodinâmico, transfusão de hemoderivados (células vermelhas embaladas ou plasma fresco congelado, dependendo da anemia ou coagulopatia associada) ou plaquetas.
Se o sangramento não puder ser controlado pelas medidas mencionadas acima, deve-se considerar a administração de um agente reverso procoagulante específico, como:
- concentrado de complexo protrombínico (CCP);
- concentrado de complexo protrombínico ativado (CCPa);
- fator VIIa recombinante (r-FVIIa).
No entanto, atualmente a experiência clínica com o uso destes produtos em pacientes recebendo Xarelto® (rivaroxabana) é muito limitada (ver “Propriedades Farmacodinâmicas”).
Não se espera que o sulfato de protamina e a vitamina K afetem a atividade anticoagulante da rivaroxabana.
Existe experiência limitada com ácido tranexâmico, e não há experiência com ácido aminocaproico e aprotinina em indivíduos que estejam recebendo Xarelto® (rivaroxabana). Também não há racional científico para o benefício, nem experiência com a desmopressina hemostática sistêmica em pacientes recebendo Xarelto® (rivaroxabana).
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS – 1.7056.0048
Farm. Resp.: Dra. Dirce Eiko Mimura CRF-SP nº 16532
Fabricado por:
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Importado por:
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